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获得诺贝尔奖的免疫抗癌疗法真的这么神奇

10月1日,2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家,包括美国詹姆斯·P·艾利森教授和日本本庶佑教授,以表彰他们的原创发现推动了免疫学研究的进程,促使了癌症治疗领域革命性新药物面世。免疫疗法抗击癌症,包括小分子免疫调节药物、抗体治疗、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗等多种形式。无论哪一种疗法,都依赖于全世界免疫学家、临床医生及制药企业的紧密合作。在中科院SELF讲坛,来自上海市免疫学研究所的李斌教授,就为我们讲述了神奇的免疫细胞抗癌新疗法——CAR-T。
 
 
 
以下内容为李斌演讲实录:
 
大家下午好,我是上海免疫所李斌,很高兴有这次机会跟大家见面。今天我分享的故事是CAR-T。
 
大家第一反应可能是什么是CAR-T?在跟大家讲什么是CAR-T之前,我想讲一些相关的有意思的故事。
 
这是今年夏天热播的一部电影,看了这部电影,我想大家可能有很多感触。因为这部电影讲的是大家最关心的医疗问题,同时医疗也是社会治疗的热点。特别是这个电影讲的是怎么治疗慢性白血病的故事。
 
实际上癌症在医疗界和科研界都是我们长期努力,希望攻克的方向。肿瘤最大的问题,简单讲就是劳民伤财。每个家庭或者社会上,如果有人得了肿瘤,最怕的就是肿瘤治疗、复发,以及可能伴随很多疾病的问题。
 
我们最关心的就是肿瘤能不能够被治愈。目前如果得了肿瘤,常规的方法不外乎三板斧,手术切除、放疗化疗,或者它们的结合。到好的三甲医院,主任就会跟你说这几种治疗方法。如果有的病人比较幸运,发现比较早,通过手术切除也许就可以治疗。不同肿瘤,根据不同的特点,可能要结合放疗和化疗。但最怕的就是这些方法都没有奏效。特别是扩散了,或者复发了,这是很难解决的问题。
 
我今天要跟大家讲的,就是除了上面三个方法之外,跟免疫系统,跟我们个体密切相关的免疫疗法。什么是免疫系统,每个人实际上都有一个免疫系统,免疫系统最基本的能力就是识别自我和非我。能不能利用免疫系统的这个特点来治疗肿瘤呢?虽然理论上可行,但又是很难的一件事,为什么?因为肿瘤来自我们自身,就是说它是我们自体,所以免疫系统是很难识别的。
 
但另一方面肿瘤也是非我,因为肿瘤细胞毕竟是突变的细胞,有很多和正常细胞不一样的地方。这些特性会给我们一些非常难得的机会。科学家们和临床医生们利用这种特性,寻找了各种各样的办法,希望能够治愈肿瘤。我今天讲的CAR-T,实际上就是利用这种特性的方法。
 
回溯到一百多年以前的免疫疗法,一位美国纽约的医生,他本科毕业于耶鲁大学,在哈佛医学院念的临床,后来到纽约做外科医生。 在外科的实践过程中,发现他治疗的第二个链球菌感染的病人,被链球菌感染以后,过程中肿瘤肉瘤反而越来越小。
 
他意识到也许这个感染对治疗肿瘤能提供方法,感染唤醒了免疫防御,因此我们就能靠感染免疫。于是他用了两种不一样的细菌结合,最初用活的细菌,毒性很大,后面就用了一些灭活的细菌,这就是用他的名字命名的Coley毒素,Coley毒素成功治疗了几百例病人。只不过这种毒素对有的病人有效果,有的病人没有效果。当时也不知道什么原因,随着他去世,这个方法再也没有得到推广,后来被更加标准化的化疗所替代。
 
半个世纪以来,免疫学一直在发展,包括发现了跟CAR-T直接相关的T细胞和B细胞。另外还有一些很重要的发现。比如上世纪70年代,美国肿瘤中心的科学家们,利用骨髓移植的方法,用非血缘关系的T细胞治疗肿瘤,是用T细胞杀伤肿瘤的经典的案例。
 
说到T细胞,大家可能好奇T细胞从哪里来的,这个T实际上是从英文里来的。这是一张典型的免疫系统的图,胸腺英文叫Thymus,取第一个字母,所以叫T细胞。它有很多功能,其中一个功能就是杀伤功能。
 
那另一方面免疫系统还有一些可以产生抗体的B细胞。CAR-T实际上利用的就是T细胞和B细胞的特点。B细胞可以产生抗体,这个抗体可以特异地识别它的抗原 ,T细胞才可以杀伤肿瘤,把这两个特点结合起来就可以治疗肿瘤了,这是一位天才的以色列的病理学家发现的。
 
这是一个简单的图例,B细胞的在这里面的抗体的主要功能就是特异性识别。如果肿瘤细胞,有表达一个特异的蛋白,能够被B细胞产生的抗体特异识别,然后利用这个特性,就可以把T细胞,特意的导向肿瘤细胞,这样就可以起到杀伤的功能。
 
起杀伤作用的就是T细胞,像一个车厢一样,它需要前面的车头把它带到肿瘤的部位,所以简单来讲这就是CAR-T的主要原理,但实际上真正原理要比这复杂得多。
 
这就是我刚才说的,把CAR和T结合起来的以色列科学家——Dr. Zelig Esshar 。他最初提出这个设想,希望能够结合这两个优势。B细胞产生抗体的特异性识别的优势,和T细胞的杀伤优势,组成嵌和的受体,然后把T细胞导向杀伤肿瘤。但这里面有很多技术性的挑战。比如说怎么把CAR放到T细胞里面去。
 
用图示的方式来表示,就是说CAR上的抗体,可以装到T细胞,但是怎么装上,是有很多技术性挑战的。
 
有一个临床科学家叫Carl June,他实现了这一点,真正把这应用到临床上,为什么他能够做到这一点?他是在在宾西法尼亚,我以前工作的地方医学院病理系。他以前是部队的军医,为了解决冷战时核武器的杀伤,所以研究核辐射。
 
后来冷战结束了,他就攻克艾滋病感染的问题,所以他对艾滋病毒感染T细胞是非常了解,他就利用了艾滋病毒感染T细胞特性。因为艾滋病毒是直接感染T细胞,在体细胞里面生存。他把这个病毒改造了以后,装上CAR,就可以把CAR导入T细胞里。
 
另一方面T细胞像炸弹一样,要杀伤肿瘤,需要很多这样的细胞。有点像活的药物,可以让T细胞在体外大量的扩增,这也是他在实验室掌握的手段。

 
他本来是学病毒的,为什么会对肿瘤感兴趣?他夫人41岁的时候,不幸得了卵巢癌,经过各种各样的方法治疗,5年后还是去世了。另外他还有一个助理,也是我们当时一起合作的助理教授,得了胰腺癌。大家知道胰腺癌是癌症之王,是实体瘤,很难攻克,所以他就下决心希望能够把这个方法,用到肿瘤里面去。
 
他山之石,可以攻玉,免疫学最初能识别自我和非我也是从抗感染而开始的。但是现在我们希望把以前的发现用到抗肿瘤免疫里去。他和临床合作,把CAR装到T里面,然后大量的扩增,挽救了很多白血病病人。
 
这个小孩叫艾米莉,她五岁的时候得了白血病,后来经过治疗,可以看到她的头发在治疗过程中丢掉了。治疗中有很多副作用,但是更可怕的是她复发了,就是说没有更好的药可以治疗她这种白血病。
 
后来用细胞治疗的方法,把她的白血病从不可治的一种疾病变成了一种可治的疾病。我觉得这也就是CAR-T治疗,最神奇的地方,就是把不可能变成可能。
 
这种治疗是一种免疫疗法,也是一种活的细胞疗法。跟以前的药物疗法不太一样,药物毕竟是死的,而细胞是活的,它回收到体内以后,利用这个CAR,可以特异地识别这些白血病癌细胞,然后把癌细胞杀死。
 
艾米莉经过细胞治疗后癌细胞看不见了,五年后,她身上依然看不到癌细胞,她后来还得到了奥巴马的接见。但实际上背后的英雄是Carl June和他的基础临床团队,当然这其中还有许多其他科学家的工作。
 
2017年美国的医药管理局,批准了CAR-T作为一种可以治病救人的正式疗法。很多小朋友,特别是得了B细胞白血病小朋友,就被这种疗法治愈了。以上就是第一部分关于CAR-T的免疫疗法。
 
现在,中国的医药管理局批准了四种可以在临床上做的CAR-T(临床试验)。但是接下来一个问题,前面介绍了CAR-T能治疗白血病。除了白血病,我们知道还有很多种肿瘤,包括前面说的Carl June的夫人,她得的是卵巢癌,还有他的助理得的胰腺癌。这些实体瘤有没有办法可以治愈?就是说能不能用CAR-T的方法或者其他免疫学的方法呢?目前还存在很多挑战。
 
尽管现在有很多尝试,但一方面实体瘤很难找到,不像B细胞有特异的细胞表面蛋白,叫CD19,抗原就特异地识别它和B细胞。但现在也有各种各样的方法,通过大规模的测序,通过计算机预测,我们可以找到这样的抗原。
 
另一方面在实体瘤的体内,扩增的的T细胞能不能到达那里?到那里能不能杀伤它肿瘤环境?其他的细胞会不会阻止这种杀伤,都存在很多的挑战。面对这些挑战,我们需要更多的研究。
 
但也有成功的例子,这是最近在纽约时报上报道的,也在《自然医学》上面有数据报道的,美国国立卫生研究院一个外科医生叫Rosenberg,他治愈的一个乳腺癌转移的癌症患者。
 
黄色箭头指出,乳腺癌已经扩散到各个地方,用现在常规的方法是无法治疗的。于是他们就利用T细胞,首先找到我前面说的突变的、非我的东西,再利用计算机大规模的测序、预测,然后找到能够识别突变的特异的杀伤性T细胞炸弹,把这种炸弹在体外大量扩增,这都涉及到一些非常有挑战性的技术。
 
大量扩散以后,回收到体内很神奇,这个病人22个月以后再也没有看到任何的肿瘤细胞。这个治疗方法非常神奇,特别是有些肿瘤细胞已经扩散到很多地方,不是每个肿瘤细胞都能被T细胞识别,为什么也可以全部被杀死。这对病人当然是个很好的治疗方法,我觉得也是我们科研的魅力所在。这癌症中乳腺癌的例子。
 
那么这种疗法,我们能不能把它用到其他的肿瘤,特别是现在难以治愈的,比如大家都很怕的胰腺癌、胆管癌等,还有中国发病率比较高的肿瘤,像胃癌和发病率最高的肺癌,还需要进一步的研究。
 
我们日后希望现在发现的这些原理,最终可以治疗所有的实体瘤,把实体瘤从绝症变成可以治愈的疾病。我们的课题组也是一直围绕机理,做一些基础的科研,我们的思路借助了中国的一些传统智慧。中国传统智慧说上医医未病。还有一种,我们针对的不是不断突变的肿瘤,而是我们的免疫系统。
 
简单来讲,肿瘤是不断突变的,像孙悟空能72变,以前我们的策略是希望有一个炼丹炉,把它们控制住,把它们全杀死。但大家都知道,在太上老君的炼丹炉炼了七七四十九天以后,孙悟空炼出火眼金睛,最后跑掉了。
 
肿瘤突变以后,它已经难以控制。因此能不能利用免疫系统,通过调节免疫,像如来佛的手,孙悟空就算一个跟头翻十万八千里,他也翻不出你的手掌心。这样大家能够带瘤生存,或者与癌和平共处,把它变成慢性病,这是我们想做的事情。我们也利用肿瘤微环境的单细胞测序,利用炎症驱动肿瘤的调节,从各个方面在努力。
 
这是我们的课题组,除了基础的人员以外,还有很多临床医生。
 
我想对小朋友说,肿瘤是非常有挑战的课题,这里面有很多值得研究的地方。希望我们经过十年或者二十年的共同努力,能够把肿瘤变成慢性病。
 
大家可能觉得进步有时候非常慢,有时候又非常快,你不知道哪一天突破就会发生,这个需要我们大家的努力,也需要最优秀的学生,最优秀的科研人员和最优秀的临床医生,在实践中还需要企业家和政府管理者的共同参与,然后我们一起把这种新的疗法真正用到病人的身上,解决我们社会的痛点。
 
真正的药神不是一个人或者两个人,而是大家在一起合作的结果,也是社会的进步推动,让我们把以前的不可能逐渐变成可能。我希望有更多年轻的小朋友加入到我们的团队,免疫学我觉得是一个非常神奇的学科,但是需要大家把基础打好。谢谢大家!

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